FBI-Agent Jerry Cotton (Christian Tramitz) steht gewaltig unter Druck: Nicht nur ist sein Kollege Ted Conroy ([Janek Rieke) bei einem unglücklich verlaufenen Einsatz schwer verletzt worden. Auch wurde sein alter Widersacher, Gangsterboss Sammy Serrano (Moritz Bleibtreu) erschossen aufgefunden. Vor Jahren hat er eine Millionenbeute verschwinden lassen, der Fall konnte nie aufgeklärt werden. Jerry Cottons bis dato perfekte Quote war somit dahin, sein Ego nachhaltig gekränkt. Doch das ist nicht sein größtes Problem. Nachdem auch Cottons alter Partner tot aufgefunden wird, verdächtigt seine Chefin Zanuck (Christiane Paul) ihn des Mordes am Partner sowie am Gangster. Jerry Cotton muss nun alles daran setzen, um seine Unschuld zu beweisen und den Fall um den Millionenraub endlich aufzuklären. Dieses Bestreben wird allerdings durch die Übermotivation seines neuen Partners Phil Decker (Christian Ulmen), einem Verwandlungskünstler, deutlich erschwert. Die Zeit tickt gegen Jerry Cotton. Werden ihm sein Jaguar und seine Smith & Wesson diesmal wieder helfen können? Jerry Cotton ist trotz seiner durchaus komischen Umsetzung als eine Hommage an die Figur und die Filme der 60er Jahre gedacht. Inszeniert wird der Nostalgietrip von Cyrill Boss und Philipp Stennert , die auch bei Neues vom Wixxer mit Oliver Kalkofe gemeinsam hinter der Kamera standen, einer anderen Neuinterpretation einer Kult-Reihe, den Edgar-Wallace-Filmen.

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