Zwar hat Miriam „Midge“ Maisel (Rachel Brosnahan) einen Mann, zwei Kinder und ein vornehmes Appartement an der Upper West Side von Manhattan. Aber mit ihrem Hausfrauendasein will sich die New Yorkerin im Jahre 1958 dennoch nicht abfinden. Als sie dann eher zufällig herausfindet, dass sie ein Gespür für Komik hat und ein Talent, daraus komische Geschichten zu stricken, beschließt sie, Stand-up-Comedian zu werden. Während ihr Umfeld ihrem Plan eher mit Skepsis begegnet, glaubt Midge an sich und beweist New York, dass sie mehr drauf hat als Kochen und Putzen. Und so startet sie ihre Karriere in einem heruntergekommenen Club in Greenwich Village.

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